Mol Psychiatry：利用大脑年龄模型对未来认知功能障碍的预测
平均衰老过程的模型在多个领域流行起来。十年来，大脑衰老标记已经被用于识别各种疾病的重要神经解剖学差异。这些标记物可能为神经退行性疾病提供个体化的风险评估和预测。
最近，这些模型被用来证明较大的脑年龄与认知障碍、阿尔茨海默病(AD)、创伤性脑损伤和死亡率之间的联系。对于复杂的脑部疾病，将与衰老相关的生物标志物与更多的疾病特异性生物标志物相结合，可以进一步改善神经退行性疾病的诊断和预后模型。
Sang Joon Son团队之前开发了一种基于机器学习的大脑年龄模型，利用没有显著脑淀粉样蛋白的健康个体的灰质体积来估计大脑年龄。结果表明，该模型预测的脑年龄在淀粉样蛋白阳性个体比淀粉样蛋白阴性个体更大。
作者还发现，认知功能较差的个体(如AD)与轻度认知障碍(MCI)或非失智症患者对照组相比，脑年龄更大。然而，最初的训练模型尚未在不同的种族人群和临床环境中独立验证。此外，使用这种脑年龄模型的认知功能的纵向变化还没有被评估。
近日，他的团队使用独立的临床数据对这个模型进行独立地验证，从而证明它的效用。从韩国的诊所招募了650名参与者，进行磁共振成像和临床评估，他们将其最新结果“Independent replication of advanced brain age in mild cognitive impairment and dementia: detection of future cognitive dysfunction”发表在Molecular Psychiatry 杂志上。
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脑年龄与临床诊断和
临床症状测量的关系
图1显示了本研究的人口统计学特征与脑年龄预测表现。对比之前的研究，作者的模型能够在预期范围内准确预测实足年龄（chronological age）。与失智症组相比，非失智症组的脑年龄与其实足年龄的偏差相对较小（图1A）。另外，失智症组的脑年龄与实际年龄的差距在早期年龄组更为明显。
通过CDR-SB测量，认知障碍的严重程度越高，脑年龄越大。在神经认知测试项目与脑年龄残差的相关性中，Boston naming、Complex Figure copy和Stroop test的相关性较高。
与患有SCD 和MCI的参与者相比，患有失智症症的参与者显示出更大的脑年龄（图1B）。在以脑年龄为因变量的回归模型中，结果表明，淀粉样蛋白沉积量越大，脑年龄越大，实足年龄越大，男性比女性更大(图1C)。
图1.基线水平所有参与者根据临床诊断时淀粉样蛋白沉积状态的脑年龄特征
多项逻辑回归和ROC曲线分析
对当前认知障碍的影响
使用多项逻辑回归，作者发现与SCD个体相比，脑年龄越大，MCI 和失智症的优势比(OR)越高。MCI和失智症的脑年龄残差OR不受人口统计学因素、APOE e4状态或淀粉样蛋白沉积状态的影响。使用类似的方法，作者发现即使在调整了类似因素后，与淀粉样蛋白阴性相比，大脑年龄越大，淀粉样蛋白阳性的OR越高。
初始脑年龄残差预测纵向认知恶化
Cox比例风险回归和Kaplan Meier estimator的详细结果如图2所示。使用绝对标准化HR，作者调查了MTA、MMSE和淀粉样蛋白PET阳性作为认知下降或失智症的预测因子，发现脑年龄残差能够预测未来的认知下降。
在likelihood ratio检验中，淀粉样PET阳性脑年龄残差模型的拟合性优于仅淀粉样PET阳性脑年龄残差模型。相反，MTA或MMSE的加入不影响脑年龄残差，这包括Cox模型预测痴呆发病率的拟合优度。
图2.Kaplan Meier图：随访参与者中脑年龄残差较高和较低的个体的事件发生时间比较图
结 论
作者从临床角度独立验证了其之前的脑年龄模型结果，他们发现，较大的脑衰老与淀粉样蛋白阳性状态(相比阴性)、较低的认知功能和失智症(相比MCI或SCD)之间存在关联。这种结果的重复表明了，这些效应对各种样本都具有普遍性。
作者还发现，与基线年龄、MTA、MMSE和淀粉样蛋白水平相比，基线脑年龄在预测未来认知能力下降或发生失智症方面有一定益处。
这些来自高度临床数据集的结果表明，机器学习大脑年龄模型在监测老年患者的认知衰退和检测淀粉样蛋白状态方面具有潜在的用途。当我们考虑到MRI通常在医院中进行时，本文提供的大脑年龄模型可能会为跟踪疾病进展、开发预防方法甚至监测治疗提供好处。
参考文献
Karim, H.T., Aizenstein, H.J., Mizuno, A. et al. Independent replication of advanced brain age in mild cognitive impairment and dementia: detection of future cognitive dysfunction. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01728-y
编译作者：Ayden（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）